Als die quirlige Emily Elizabeth einen kleinen roten Welpen geschenkt bekommen hat, hätte sie es nie für möglich gehalten, dass sie eines Tages in ihrem New Yorker Appartement neben einem riesigen, drei Meter großen Hund aufwachen würde. Während ihre alleinerziehende Mutter geschäftlich unterwegs ist, begeben sich Emily und ihr lustiger, aber ziemlich impulsiver Onkel Casey gemeinsam auf eine fantastische Reise, die sie die aufregendsten und coolsten Abenteuer erleben lässt. Gemeinsam erobern die drei New York, und Clifford zeigt der Welt, was es heißt, ein großes Herz zu haben.